为什么都在说免疫治疗?

“ 肿瘤免疫疗法的原理是调动人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞,即通过阻断免疫检查点的信号通路,如PD-1/PD-L1,激活T细胞活性,使癌细胞死亡,能实质性改善患者总生存期且具有治疗多种类型肿瘤的潜力

 

7月23日,默沙东和卫材联合宣布,美FDA已经授予Keytruda(pembrolizumab)与Lenvima(lenvatinib)组合疗法突破性疗法认定,针对不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。这是该组合继肾癌、子宫内膜癌后获得的第三个突破疗法认定。

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从免疫治疗说起

默沙东Keytruda是目前行业内PD-1抑制剂中最热门的一个,俗称“K药”,虽然首个适应症获批略晚于百时美施贵宝(BMS)研发的同样是PD-1的抑制剂Opdivo,俗称“O药”,但近两年的市场销售额已经反超Opdivo。

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图1:Opdivo、Keytruda及销售额比较

整个PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前举世瞩目、引领肿瘤治疗变革、为患者带来新希望的新一类抗癌免疫疗法。

 

   免疫治疗的原理

 

肿瘤免疫疗法的原理是调动人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞,即通过阻断免疫检查点的信号通路,如PD-1/PD-L1,激活T细胞活性,使癌细胞死亡,能实质性改善患者总生存期且具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

 

免疫检查点(蛋白),一系列在免疫反应中产生共刺激或抑制信号的分子,包括:

PD-1/PD-L1:PD-1是T细胞表面的蛋白,一种重要的免疫抑制分子;阻止T细胞活化,类似T细胞的“脚刹”。PD-1有2个配体,分别为PD-L1和PD—L2,其中PD-L1的表达更为广谱,是主要配体。

CTLA-4:T细胞表面的蛋白,抑制T细胞加速蛋白的功效,类似T细胞的“手刹”。

另外LAG-3、TIM-3也被发现为免疫检查点。

 

 

在人体内,一些小分子常常能与免疫T细胞上的受体结合,抑制它们的活性。这在一般的情况下能够避免安全卫士攻击正常细胞。但是,一些肿瘤细胞也会利用这一点,会很狡猾地产生一种叫做PD-L1的配体,与 PD-1结合激活PD-1信号通路,抑制细胞的免疫活性,造成肿瘤免疫逃逸,导致肿瘤发生发展。

 

而阻断 PD-1/PD-L1信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境,激活T细胞活性,增强内源性抗肿瘤免疫效应。Keytruda、Opdivo等药物正是通过抑制PD-1、PD-L1来实现肿瘤的治疗。

 

   免疫治疗里程碑

科学界从19世界末发现抗体至今已经有100多年,但是真正发现免疫检查点并研发药物应用到临床医疗是近20多年的事情。在2014年首个PD-1单抗获批后,肿瘤的免疫治疗成为很多医生和患者的选择这里少了很多国产药物的上市。

 

免疫检查点药物分为2大类,一类是以PD1为代表的抑制剂,一类是激活剂,目前激活剂都处在临床研究阶段。一般我们提到的都是指的抑制剂。

 

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图2:免疫治疗里程碑

 

2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了分别发现PD-1和CTLA-4的James P.Allison与Tasuku Honjo,以表彰两位在免疫治疗领域的贡献。这一授予也表明免疫治疗在肿瘤治疗中的重要性日趋显著。

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图3:18年诺贝尔奖获得者James P.Allison与Tasuku Honjo

值得一提的是,我国福建医科大学的陈列平教授也是免疫治疗领域的先驱,他首次揭示了PD-L1在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用,并发明以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法,另外还开创了调节CD28/CTLA-4通路并以此治疗癌症的全新理念。

 

 

   PD-1/PD-L1免疫疗法

 

目前获批上市的CTLA-4抗体只有2011年最早获批的BMS Yervoy的Ipilimumab,用于治疗黑色素瘤。从研究趋势和临床用药来看,反而是2014年才有单抗获批上市的PD-1/PD-L1抑制治疗更为热门。

 

PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1/PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,使睡眠中的T细胞唤醒,部分恢复其细胞功能,从而使T细胞可以识别和杀死肿瘤细胞。

 

简而言之,这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”,脱掉肿瘤细胞身上的保护伞,让T细胞能够得以保持活性,对肿瘤细胞产生杀伤作用。

 

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图4:免疫治疗原理,抑制PD1/PD-L1通路示例

 

   不良反应及优势

 

目前已有的临床应用实例观测到,免疫治疗的主要不良反应表现为发热、寒战、乏力、皮肤痛痒、皮炎、血小板减少、肝功能异常等。控制严重不良反应的关键在于早期诊断,必要时需积极快速使用激素和其他免疫抑制药物。

 

尽管不良反应难以完全避免,全球肿瘤专家还是对免疫药物的研究的热情持续高涨。因为与传统疗法相比,免疫疗法最大的优势之一,就是疗效具有持久性。比如,在黑色素瘤里,欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈,成为“超级幸存者”,这是免疫疗法带来的生命奇迹。

 

除此之外,免疫药物还具有更广谱的抗癌效果、整体副作用比化疗要小得多、特异性更强等优势。在广谱性上,最火的O药Opdivo与K药Keytruda已经在全球分别获批治疗10个、12个癌种。

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PD-1抑制剂主要适应症

目前,国外品牌的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5种,其中OpdivoO药和Keytruda K药是抑制PD-1,Tecentriq T药、Imfinzi I药、Balvenie B药的作用靶点是PD-L1。

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图5 国外O药、K药、T药、I药、B药

 

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图6  Opdivo与Keytruda已获批的适应症

2018年6月,Opdivo获得CFDA的上市批准,被用于非小细胞肺癌的二线治疗,紧随其后Keytruda也陆续获批用于治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌,这给国内患者带来莫大的希望。

 

去年开始,4家备受看好的国内药企,恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州也陆续加入PD-1单抗申请的队伍,走在国内企业的前列,抢占免疫治疗药物的市场。

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最新研究

 

最后附上今年以来免疫治疗的相关研究进展,希望免疫治疗及相关药物在业内专家的不断探索下能给患者带来更多的治疗福音。

 

1、2019.7月,《The Journal of Clinical Investigation》,IF 12.282

研究:IL-6/JAK1信号通路是PD-L1蛋白进行糖基化和保持稳定的关键

结论:IL-6/JAK1信号通路是PD-L1蛋白进行糖基化和保持稳定的关键手段,IL-6抗体联合免疫治疗药物,能够从根源上“动摇”PD-L1蛋白,抑制肿瘤细胞免疫逃逸,增强T细胞的杀伤作用,从而延长免疫治疗的持续时间,及避免免疫治疗的副作用。

 

链接:https://doi.org/10.1172/JCI126022

话外:该研究团队主要来自德州大学MD安德森癌症中心,是全美排名第一的癌症中心,前面说的免疫疗法的主要奠基人James P.Allison就来自该中心。

 

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图7   JCI& 德州大学MD安德森癌症中心

 

2、2019.4月, 《JAMA Oncology》,IF22.416

研究:PD-1/PD-L1抑制剂临床研究中的不良反应Meta分析

结论:在对涉及20,128名患者的125项临床试验进行的系统评价和荟萃分析中,所有级别不良事件的总发生率为66.0%,3级或更高级别不良事件的发生率为14.0%。不同癌症类型的总体平均不良事件发生率相似,但在不同药物之间不同。

 

链接:https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2731143?resultClick=1

 

3、2019年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会

研究:PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda作为单药疗法治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的首个KEYNOTE研究的5年随访数据(Keytruda治疗肺癌的最长随访数据)

结果:Keytruda在初治患者(n=101)、经治患者(n=449)中的5年总生存率分别为23.2%和15.5%;Keytruda在肿瘤表达PD-L1(肿瘤比例得分[TPS]≥50%)的初治患者(n=27)和经治患者(n=138)中的5年总生存率分别为29.6%25.0%

 

链接:https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology/five-year-survival-data-mercks-keytruda-pembrolizumab-advanced-non-small-cell-

 

图8 Keytruda治疗NSCLC的5年随访数据

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